Como os pri�es passam dos intestinos para o c�rebro

12.� Ano BIOLOGIA - III. Imunidade e Controlo de Doen�as

Identificada a forma como os pri�es passam dos intestinos para o c�rebro
24.08.2015 - P�BLICO.PT | CATARINA ROCHA

As placas de Peyer no intestino delgado, vistas ao microsc�pio | NEIL MABBOTT/DAVID DONALDSON/INSTITUTO ROSLIN DA UNIVERSIDADE DE EDIMBURGO

Para as encefalopatias espongiformes, como a doen�a de Creutzfeldt-Jakob, n�o h� ainda cura. Mas o mecanismo que a doen�a usa para invadir o c�rebro foi agora revelado por uma equipa de cientistas, que pretende que estes dados contribuam para o desenvolvimento de uma terapia.

Um pri�o � uma prote�na das c�lulas cerebrais que adquiriu uma forma anormal. Essa estrutura alterada torna-o um agente infeccioso capaz de causar doen�as neurodegenerativas � as encefalopatias espongiformes, entre as quais est� a doen�a de Creutzfeldt-Jakob, a vers�o humana da comummente conhecida doen�a das vacas loucas. Sabe-se que o consumo de alimentos contaminados com pri�es est� associado � sua transmiss�o, mas at� agora n�o se sabia muito bem quais os mecanismos da doen�a para invadir o c�rebro a partir dos intestinos. Um estudo publicado na revista Journal of Virology desvenda o mist�rio.

Ap�s a ingest�o de alimentos contaminados, os pri�es acumulam-se nos intestinos, passando depois para o ba�o e os n�dulos linf�ticos, onde podem permanecer durante v�rios anos, o per�odo estimado para a incuba��o da doen�a. Investigadores das universidades de Edimburgo e de Manchester, no Reino Unido, apontam agora o intestino delgado como a porta de entrada dos pri�es at� ao sistema nervoso central, local onde ir�o destruir as c�lulas cerebrais e formar vac�olos, que d�o ao c�rebro o aspecto esponjoso t�pico das encefalopatias espongiformes.

Visto de perto, o que acontece � o seguinte: os pri�es acumulam-se no intestino delgado, o primeiro local onde se v�o concentrar, e replicam-se nas chamadas �placas de Peyer� � a parte principal do tecido linf�ide associado ao intestino, tecido que por sua vez � um componente do sistema imunit�rio presente nas paredes deste �rg�o. As placas de Peyer foram descritas pela primeira vez pelo anatomista su��o Johann Conrad Peyer, no s�culo XVII.

Mais concretamente, � em determinadas c�lulas do sistema imunit�rio � as c�lulas dendr�ticas foliculares �, que se encontram nas placas de Peyer, que os pri�es se replicam. Depois disso, � atrav�s de outras c�lulas tamb�m do sistema imunit�rio � as c�lulas M, ou micropregas, tamb�m presentes nas placas de Peyer � que passam para o sistema nervoso perif�rico, de onde seguir�o o seu caminho rumo ao c�rebro.

Na verdade, os pri�es servem-se do pr�prio sistema imunit�rio do indiv�duo para chegar ao c�rebro e infect�-lo. As c�lulas dendr�ticas foliculares t�m a fun��o de recolher subst�ncias (antig�nios) de agentes agressores, como v�rus ou bact�rias presentes no organismo, e de as apresentar a outras c�lulas imunit�rias, para serem destru�das. J� as c�lulas M transportam os antig�nios atrav�s das paredes dos intestinos at� outras c�lulas imunit�rias.

Para provar que os pri�es se aproveitam do sistema imunit�rio, os investigadores usaram ratinhos sem c�lulas dendr�ticas foliculares e sem c�lulas M no seu intestino delgado criados em laborat�rio, mas que continham essas c�lulas no intestino grosso. A seguir expuseram-nos aos pri�es. E o que se verificou foi que, nessas condi��es, os pri�es n�o foram capazes de se acumular no intestino, nem de se replicarem e atravessarem as suas paredes at� ao sistema nervoso perif�rico. Portanto, os ratinhos n�o manifestaram a doen�a. O intestino delgado � ent�o a porta de entrada principal dos pri�es para a neuro-invas�o.

E por que raz�o os pri�es usam o intestino delgado para invadir o c�rebro e n�o o intestino grosso? A explica��o encontrada pelos cientistas baseia-se na grande abund�ncia de c�lulas M no intestino delgado e na sua fraca concentra��o no intestino grosso, facto que o torna menos eficiente para o transporte dos antig�nios atrav�s do seu epit�lio, que se encontra ainda coberto por uma camada de muco isolante. Nos ratinhos mais velhos, a susceptibilidade � doen�a mostrou-se tamb�m menor, devido ao n�mero reduzido de c�lulas M nas placas de Peyer do intestino delgado.

A equipa de Neil Mabbott, da Universidade de Edimburgo, que coordenou este estudo, concluiu ainda que a invas�o do sistema nervoso perif�rico acontece antes de os pri�es serem detectados no intestino grosso, o que sugere que este �rg�o n�o seja um s�tio importante para a neuro-invas�o.

Os novos resultados sobre os pri�es e o intestino delgado indicam que se dever� mudar as formas de diagn�stico em estados pr�-cl�nicos da doen�a. �Nos �ltimos anos em Inglaterra, amostras de ap�ndices recolhidas em cirurgias de rotina t�m sido usadas para, retrospectivamente, estimar a preval�ncia da doen�a provocada pelos pri�es, a variante da doen�a de Creutzfeldt-Jakob na popula��o brit�nica�, diz ao P�BLICO Neil Mabbott. �No entanto, os resultados do nosso estudo mostraram que enquanto os pri�es se concentram nas placas de Peyer do intestino delgado logo ap�s a contamina��o, o tecido linf�ide do intestino grosso n�o mostrou sinais da presen�a de pri�es at� bastante tempo depois.�

As conclus�es do estudo vieram assim alertar para poss�veis erros nas estimativas da preval�ncia da variante da doen�a de Creutzfeldt-Jakob � provocada pela ingest�o de alimentos contaminados com pri�es �, devido a um diagn�stico pr�vio n�o muito rigoroso. �Os nossos dados sugerem que os testes de diagn�stico em humanos e animais que usam amostras de ap�ndice obtidas em bi�psias podem estar a deixar escapar indiv�duos que est�o ainda numa fase inicial da infec��o, subestimando-se significativamente a preval�ncia da doen�a�, sublinha ainda Neil Mabbott.

Como fazer uma bi�psia �s placas de Peyer do intestino delgado � um procedimento demasiado invasivo, um simples teste de sangue ser� o m�todo ideal, ainda a desenvolver, para detectar a doen�a na sua fase inicial, segundo a equipa de investigadores.

Para a doen�a de Creutzfeldt-Jakob, descrita em 1920 pelos neurologistas alem�es Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Maria Jakob, n�o existe ainda qualquer terap�utica. H� tr�s vers�es diferentes da infec��o: a espor�dica, que aparece entre os 40 e os 70 anos e n�o tem uma causa atribu�da; a familiar, que surge por predisposi��o gen�tica; e a variante, que est� relacionada com a ingest�o de tecidos contaminados por pri�es, nomeadamente produtos de vaca, e que geralmente surge em pessoas jovens. Todas estas vers�es levam � dem�ncia progressiva e consequente morte da pessoa infectada.

A liga��o dos pri�es �s encefalopatias espongiformes, como a doen�a de Creutzfeldt-Jakob, foi proposta em 1982 por Stanley Prusiner, da Universidade da Calif�rnia em S�o Francisco, nos Estados Unidos, quando associou estas doen�as a uma causa infecciosa que n�o era nem bact�rias nem v�rus. Eram, antes, part�culas infecciosas compostas por prote�nas capazes de se replicarem, mesmo sem terem material gen�tico, a que chamou pri�es, de proteinaceous infectious particles.

Stanley Prusiner mostrou que os pri�es de uma determinada prote�na no c�rebro (a PrP) eram capazes de converter a sua cong�nere normal e originar infec��es � as encefalopatias espongiformes. Durante muitos anos, o cientista viu a sua proposta recusada pela comunidade cient�fica, mas em 1997 a descoberta valeu-lhe o Pr�mio Nobel da Medicina.

Hist�ria de uma doen�a

Em 1996, o primeiro caso mundial no Reino Unido veio estabelecer a rela��o entre a variante da Creutzfeldt-Jakob e a ingest�o de produtos bovinos com pri�es. Este pa�s foi o que teve mais casos de vacas com encefalopatia espongiforme (BSE, na sigla em ingl�s), atingindo os 37.280 casos em 1992. A contamina��o das vacas deveu-se principalmente ao uso de farinhas contaminadas com pri�es, fabricadas com carca�as de outros animais que, por estarem doentes, n�o eram consumidos por humanos. Desde que surgiu o primeiro caso da variante da Creutzfeldt-Jakob no Reino Unido, registaram-se at� agora 177 mortes de pessoas infectadas, sendo os casos mais raros nos �ltimos anos.

Em Portugal, os primeiros casos de vacas loucas foram identificados em 1990, por Alexandre Galo, ent�o investigador do Laborat�rio Nacional de Investiga��o Veterin�ria (agora Instituto Nacional de Investiga��o Agr�ria e Veterin�ria). Durante tr�s anos, lutou para que o governo portugu�s admitisse a exist�ncia de vacas loucas, mas os relat�rios que enviava para o Minist�rio da Agricultura, dirigido pelo social-democrata Arlindo Cunha, n�o sa�am da gaveta. A situa��o real da BSE chegou ao p�blico em 1993, pelo deputado socialista Ant�nio Campos. O pico de casos atingiu-se no final dos anos 90 e in�cios de 2000, com 159 vacas com BSE em 1999.

Actualmente, Portugal � considerado pela Organiza��o Mundial para a Sa�de Animal um pa�s de risco negligenci�vel de BSE. Em 2013, n�o se registou nenhum caso e em 2014 s� houve um. �O �ltimo caso positivo foi confirmado em Novembro de 2014, num bovino macho de trabalho, de ra�a minhota, com 16 anos de idade�, informa o gabinete de imprensa do Minist�rio da Agricultura e do Mar.

Segundo dados da Direc��o-Geral da Sa�de, entre 2010 e 2013 houve 26 casos confirmados de Creutzfeldt-Jakob, incluindo-se nestes n�meros, no entanto, as tr�s variantes da doen�a. O doente mais jovem estava na faixa et�ria dos 15 aos 24 anos, o que se enquadra num diagn�stico da variante da Creutzfeldt-Jakob.

Mais de uma d�cada depois dos primeiros casos de transmiss�o dos pri�es para as pessoas, como � que Portugal est� a fazer o controlo da doen�a nas vacas? �Desde 1994 que a utiliza��o de prote�nas de origem animal em alimenta��o de ruminantes foi legalmente interdita em Portugal, pese embora a Uni�o Europeia s� tenha aprovado essa interdi��o a n�vel comunit�rio a partir de 2001�, responde ao P�BLICO o gabinete de imprensa do Minist�rio da Agricultura e do Mar. Desde 1996 programas de vigil�ncia, controlo e erradica��o da BSE, aprovados pela Comiss�o Europeia, t�m tamb�m sido aplicados. Por exemplo, faz-se a �separa��o nos matadouros dos materiais de risco espec�fico e sua subsequente destrui��o, bem como medidas que visam assegurar o cumprimento da proibi��o da incorpora��o de prote�nas animais nas ra��es usadas na alimenta��o das esp�cies pecu�rias�, acrescenta-se.

Ainda que n�o haja tratamentos espec�ficos para a doen�a de Creutzfeldt-Jakob, o objectivo da equipa de Neil Mabbott � contribuir para se encontrar uma forma de travar ou evitar a doen�a. �Tem havido v�rias tentativas para se desenvolver uma vacina. Esperamos que a nossa investiga��o traga avan�os na compreens�o dos factores que aumentam o risco de transmiss�o da doen�a, melhore o diagn�stico pr�-cl�nico e ajude a identificar novos alvos para uma interven��o profil�ctica e terap�utica.�

Segunda Aug 24, 2015 12:19 / netxplica.com

Identificado um novo pri�o associado a uma doen�a neurodegenerativa humana
01.09.2015 - P�BLICO.PT | NICOLAU FERREIRA

A alfa-sinucle�na � uma prote�na que, tal como os pri�es da doen�a de Creutzfeldt-Jakob, tem uma forma infecciosa e foi agora relacionada com a atrofia multi-sist�mica, uma doen�a neurodegenerativa rara que afecta pessoas com mais de 50 anos.

A atrofia multi-sist�mica (AMS) � uma doen�a neurodegenerativa menos falada do que as doen�as de Alzheimer ou de Parkinson. Afecta tr�s em cada 100.000 pessoas com mais de 50 anos e, apesar de no in�cio poder ser confundida com a Parkinson, tem outros sintomas e evolui mais rapidamente. Agora, descobriu-se um paralelo entre esta doen�a e as encefalopatias espongiformes. Foi identificado um novo pri�o � a prote�na alfa-sinucle�na � associado � AMS, anuncia um estudo publicado nesta segunda-feira na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Os pri�es s�o prote�nas com mais do que uma forma, em que uma delas se torna uma doen�a. No caso da doen�a de Creutzfeldt-Jakob ou na variante desta encefalopatia espongiforme associada � doen�a das vacas loucas � um caso de sa�de p�blica preocupante durante a d�cada de 1990 �, a mol�cula em causa chama-se prote�na do pri�o (PrP).

Em geral, as pessoas produzem uma vers�o saud�vel da prote�na do pri�o a partir das instru��es de um gene. Mas esta prote�na pode ter uma outra conforma��o que � infecciosa, e transforma os pri�es saud�veis em novos pri�es deformados, que t�m capacidade de fazer o mesmo a outros pri�es saud�veis. Este cont�gio acaba por levar � neurodegenera��o. O c�rebro vai acumulando os pri�es em c�lulas nervosas, que por causa disso morrem, e fica com um aspecto esponjoso � da� o nome encefalopatia espongiforme. Ainda pior, os pri�es podem ser transmitidos de pessoa para pessoa, ou de animais para pessoas, quando se ingerem produtos contaminados com pri�es. Como aconteceu com o consumo de produtos de vaca com pri�es, infectando pessoas com a nova variante da Creutzfeldt-Jakob.

A prote�na do pri�o que provoca a Creutzfeldt-Jakob � ainda respons�vel por outras doen�as neurodegenerativas, como a s�ndrome de ins�nia familiar fatal, uma doen�a rar�ssima causada por uma muta��o no gene da prote�na do pri�o que impede as pessoas de dormirem e elas acabam por morrer.

S� em 1982 � que o neurologista e bioqu�mico Stanley Prusiner prop�s a exist�ncia da prote�na do pri�o, o que lhe valeu em 1997 o Pr�mio Nobel da Medicina. Desde ent�o, nunca mais se tinha descoberto um pri�o associado a uma doen�a humana. At� agora. A equipa de Stanley Prusiner, do Instituto das Doen�as Neurodegenerativas (IDN), da Universidade da Calif�rnia, nos Estados Unidos, apresenta no artigo da PNAS argumentos fortes de que a alfa-sinucle�na tamb�m tem um comportamento de pri�o e tem um papel central no desenvolvimento da AMS.

Os doentes de AMS t�m problemas de movimento e balan�o, n�o controlam a bexiga e ficam com a press�o sangu�nea desregulada. A sua esperan�a m�dia de vida � de cinco a dez anos � metade da da Parkinson � e os doentes n�o respondem a medicamentos nem a outros tratamentos usados nos casos da Parkinson.

Uma das caracter�sticas das duas doen�as � a acumula��o de placas da prote�na alfa-sinucle�na nas c�lulas do c�rebro. Esta prote�na est� envolvida na sinaliza��o entre c�lulas nervosas.

As duas doen�as surgem esporadicamente. Algumas vezes, a doen�a de Parkinson est� associada a uma muta��o do gene da prote�na alfa-sinucle�na. Nos �ltimos anos, tem-se questionado se esta prote�na poderia ser um pri�o, e se estas doen�as seguiam um percurso igual �s encefalopatias espongiformes.

Para testar esta hip�tese, a equipa de Stanley Prusiner foi ver se o tecido cerebral de pessoas que tinham morrido com a AMS e com Parkinson conseguia causar neurodegenera��o em ratinhos. Ou seja, se era infeccioso. Os investigadores usaram ratinhos transg�nicos com o gene humano da prote�na alfa-sinucle�na com a muta��o j� observada nos doentes de Parkinson.

Os ratinhos expostos a tecido cerebral de doentes de Parkinson n�o desenvolveram nenhum problema neurodegenerativo. Mas os ratinhos expostos a material do c�rebro de 14 pessoas que tinham morrido de AMS acabaram por sofrer de neurodegenera��o, acumulando placas da prote�na alfa-sinucle�na.

�Mostr�mos, de forma conclusiva, que um novo tipo de pri�o causa a AMS�, diz Kurt Giles, outro investigador envolvido no estudo, num comunicado do IDN, onde trabalha. �Acreditamos que a estrutura das placas de alfa-sinucle�na na Parkinson � diferente da da AMS. � prov�vel que a doen�a de Parkinson seja tamb�m uma doen�a de pri�es, mas ainda n�o conseguimos demonstr�-lo�, comenta Kurt Giles ao P�BLICO.

Mas os resultados obrigam a novos cuidados de sa�de p�blica, j� que os pri�es s�o dif�ceis de destruir. A equipa recomenda que o material cir�rgico usado em tratamentos da Parkinson � que envolvam o contacto com tecido cerebral � seja descartado. Isto porque alguns desses doentes podem ter AMS, mas foram erradamente diagnosticados com Parkinson, e a esteriliza��o dos equipamentos poder� n�o chegar para destruir os pri�es. �O risco de transmiss�o � muito baixo�, diz Kurt Giles. �Estamos somente a propor um procedimento preventivo.�

Quarta Sep 02, 2015 10:22 / netxplica.com

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